代谢组学这样做就对了！全面助力肠道菌群功能和机制研究

2021中国肠道大会

时间：2021年5月28日-30日

地点：南京国际展览中心

地址：南京市龙蟠路88号

华大基因展位：C036

2021中国肠道大会正在如火如荼进行中，明天上午09:50-10:10，华大基因质谱科服业务线负责人姚丽燕老师将在第5会场作主题报告《肠道菌群相关的多组学研究》；也期待各位专家、学者及老师莅临华大基因C036展位交流指导。

肠道菌群是近年来科研界最热门的研究领域之一。人体胃肠道中共生着结构复杂、数量庞大的微生物群，通过长期与人类（宿主）协同进化，已成为维持人类健康不可忽视的重要“功能器官”。研究表明，肠道菌群失调与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎症性肠炎、肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。

宿主和肠道菌群在参与食物或外源性物质代谢时共代谢产生了大量的小分子代谢物，这些代谢物穿透肠上皮屏障或以其他方式进入体循环，进而激活一系列信号通路影响宿主的生理过程^[1,2]。

目前研究证实，肠道菌群相关代谢物主要包括：胆汁酸、短链脂肪酸、氧化甲胺类（TMAO等）、神经递质、酚类、多胺类、吲哚类、脂类、维生素类、氨基酸、激素类等多种类别 ^[1]。

内在因素和外界因素通过肠道菌群影响宿主

通过代谢组学和微生物组学联合研究，可以全面解析微生物-代谢物-宿主之间的相互作用机制，探寻肠道菌群对宿主健康和疾病的作用。具体到代谢组学本身，主要是通过色谱-质谱联用技术对代谢物进行检测，并通过数据分析找到发生变化的代谢物和代谢通路。代谢组学的研究方式主要包括3种：非靶向代谢组学、脂质组学、靶向代谢组学。

非靶向代谢组学

无偏向性、尽可能多地检测所有代谢物，适用于无目标性系统性的代谢物研究、生物标志物研究等。可检测氨基酸、维生素、核苷酸、糖类、胆汁酸、有机酸、脂肪酸、类固醇激素、部分脂质等代谢物。

脂质组学

无偏向性、尽可能多地检测所有脂质分子，适用于无目标性系统性的脂质代谢研究、生物标志物研究等。可检测磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）、鞘磷脂（SM）、甘油三酯（TG）、神经酰胺（Cer）等脂质分子。

靶向代谢组学

对少数目标代谢物进行高准确度的定量分析，可通过标准曲线计算代谢物浓度，从而实现绝对定量。肠道菌群相关代谢物研究最为火热的几类是短链脂肪酸、胆汁酸、氧化三甲胺类、神经递质，可以通过靶向代谢组学的方式进行研究。

01

短链脂肪酸

碳原子数小于6的有机脂肪酸称为短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）。食物中的膳食纤维可被肠道菌群发酵形成短链脂肪酸。

生物学功能：作为信号分子，降低结肠pH，抑制致病菌生长，刺激水、钠的吸收，参与胆固醇合成，为结肠上皮细胞提供能量。

相关疾病：肠道疾病、肝脏疾病、代谢性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、自闭症、气道变应性炎症、高血压、过敏等。

表1 华大基因短链脂肪酸检测列表

02

胆汁酸

胆汁酸是胆固醇在肝脏分解以及肠-肝循环中产生的一组代谢产物。胆汁酸按结构可分为游离型胆汁酸和结合型胆汁酸，按来源可分为初级胆汁酸、次级胆汁酸和三级胆汁酸。

肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸。初级胆汁酸在肠道中在菌群作用下生成次级胆汁酸。次级胆汁酸被肝脏和肠道重吸收后会再次代谢生成三级胆汁酸^[3]。

生物学功能：吸收膳食脂肪类和脂溶性维生素，促进脂质吸收，维持肠道屏障功能运转，传导内分泌功能信号从而调节甘油三酯、胆固醇、葡萄糖、能源物质等平衡。

相关疾病：胃肠道疾病、肝胆疾病、代谢性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、胆结石、胎儿存活等。

表2 华大基因胆汁酸检测列表

03

氧化三甲胺类

氧化三甲胺（TMAO）是一种肠源性的菌群相关代谢产物，在肝脏中合成。肠道中的部分菌群可以产生三甲胺裂解酶，将直接饮食摄入或间接生成的胆碱、甜菜碱、肉碱和TMAO转化为三甲胺（TMA），TMA被吸收后进入血液循环，在肝脏中被黄素单加氧酶 (FMOs)氧化生成TMAO，TMAO主要通过肾脏代谢随尿液排出^[4]。研究显示TMAO是包括心血管疾病在内的许多慢性疾病的潜在风险因子。

生物学功能：调节脂质代谢及葡萄糖平衡。

相关疾病：心血管疾病、肾脏疾病、代谢性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、动脉硬化、某些癌症等。

表3 华大基因氧化三甲胺类检测列表

04

神经递质

肠道微生物作为“肠-脑轴”的重要组成部分，主要通过三种方式来影响大脑。分别是，a. 分泌合成神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素和多巴胺等；b.产生具有神经刺激性的代谢产物影响免疫系统或生成促神经生长物质，如短链脂肪酸（SCFA），犬尿氨酸等；c. 其他交流途径，迷走神经通路或调节重要的膳食氨基酸（如调节色氨酸，色氨酸是合成神经递质5-羟色胺的底物）等^[5]。

生物学功能：在神经元之间或神经元与效应器细胞等之间传递信息。

相关疾病：神经系统疾病（帕金森、阿尔茨海默病、中风、抑郁症、焦虑、自闭症和精神分裂症等），肠道疾病（腹胀、便秘等）。

表4 华大基因神经递质检测列表

科技君总结

微生物组学技术（如16S 扩增子测序、宏基因组测序）得到的主要是肠道菌群的种类和丰度信息。通过代谢组学技术，对肠道菌群相关代谢物进行检测分析，可以更好地研究菌群的生物学功能。

代谢组学是最接近表型的组学，微生物组+代谢组联合研究时，可以把代谢组学作为连通微生物组和表型的重要桥梁，将相互独立的微生物组数据、表型数据进行有效结合，全面解析微生物-代谢物-宿主之间的相互作用机制，探寻肠道菌群对宿主健康和疾病的作用^[6]。

参考文献：

[1] Nicholson, Jeremy K., et al. "Host-gut microbiota metabolic interactions." Science 336.6086 (2012): 1262-1267.

[2] Garcia-Mazcorro, Jose F., et al. "Characterization, influence and manipulation of the gastrointestinal microbiota in health and disease." Gastroenterología y hepatología 38.7 (2015): 445-466.

[3] Zhang, J., and Q. Nie. "Metabolism of bile acid and related diseases progression." Chin J Gastroenterol Hepatol 11 (2008): 953-6.

[4] Tang, WH Wilson, Daniel Y. Li, and Stanley L. Hazen. "Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure." Nature Reviews Cardiology 16.3 (2019): 137-154.

[5] Strandwitz, Philip. "Neurotransmitter modulation by the gut microbiota." Brain research 1693 (2018): 128-133.

[6] Turnbaugh, P.J. and Gordon, J.I., 2008. An invitation to the marriage of metagenomics and metabolomics. Cell, 134(5), pp.708-713.

2021中国肠道大会

时间：2021年5月28日-30日

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